近日，一篇題為《世界首例：北大教授以基因編輯干細(xì)胞治療艾滋病和白血病》的文章在北京大學(xué)微信公眾號(hào)發(fā)布后，立即引起廣泛關(guān)注。

公開(kāi)資料顯示，北京大學(xué)-清華大學(xué)生命科學(xué)聯(lián)合中心鄧宏魁研究組、解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心陳虎研究組及首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院吳昊研究組合作，在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》(注：世界上連續(xù)出版時(shí)間最久的醫(yī)學(xué)期刊，被稱作是世界頂級(jí)醫(yī)學(xué)期刊)發(fā)表了題為《利用CRISPR基因編輯的成體造血干細(xì)胞在患有艾滋病合并急性淋巴細(xì)胞白血病患者中的長(zhǎng)期重建》的研究論文。

外界認(rèn)為，這篇研究論文的發(fā)表，意味著世界首例通過(guò)基因編輯干細(xì)胞治療艾滋病和白血病患者的案例由中國(guó)科學(xué)家完成了。

浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院基因組醫(yī)學(xué)專業(yè)祁鳴教授對(duì)錢(qián)江晚報(bào)記者說(shuō)，基因編輯和基因治療的探索，將為很多重大疾病提供新的治療路徑。

接受含突變基因干細(xì)胞移植后，兩例病人“功能性治愈”

近些年，許多科學(xué)家致力于利用基因編輯技術(shù)探索疾病的基因治療途徑。人體基因編輯研究主要針對(duì)的病癥包括鐮刀型紅細(xì)胞貧血癥、地中海貧血癥、亨廷頓舞蹈癥、血友病等重大致命性疾病，且在醫(yī)學(xué)上尚無(wú)具有可行性的治療方案。

目前，基因編輯技術(shù)已屢獲突破——北京大學(xué)鄧宏魁教授及其團(tuán)隊(duì)，一直致力于把基因編輯變成治療艾滋病的工具。

1996年，艾滋病領(lǐng)域研究取得里程碑式進(jìn)展：HIV入侵T細(xì)胞的主要共受體CCR5被發(fā)現(xiàn)，鄧宏魁是主要發(fā)現(xiàn)者之一；

2007年，一名同時(shí)患有白血病和艾滋病的“柏林病人”，在接受具有CCR5-Δ32突變的造血干細(xì)胞移植后，血清中的HIV病毒得到有效清除，實(shí)現(xiàn)了艾滋病的“功能性治愈”；

2019年，另一個(gè)與此相似的“倫敦病人”也論證成功。

這項(xiàng)研究的主要理論基礎(chǔ)，是造血干細(xì)胞捐獻(xiàn)者體內(nèi)有一種發(fā)生突變的CCR5基因，這種基因突變可使人體對(duì)HIV產(chǎn)生免疫。不過(guò)，這種抗HIV版本的基因特別罕見(jiàn)。那么，能不能人工創(chuàng)造“突變”，然后移植給患者呢？

區(qū)別于此前兩例病人直接移植，鄧宏魁及其研究團(tuán)隊(duì)致力于使用CRISPR基因編輯技術(shù)，來(lái)打造抗HIV的造血干細(xì)胞。但如何在造血干細(xì)胞中進(jìn)行高效基因編輯，一直是臨床應(yīng)用的關(guān)鍵瓶頸。

經(jīng)過(guò)基因編輯后的人造血干細(xì)胞，在動(dòng)物模型中獲得成功后，鄧宏魁等人又進(jìn)行一系列的優(yōu)化。通過(guò)原解放軍第307醫(yī)院倫理委員會(huì)審批后，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)入臨床研究。

艾滋病毒進(jìn)入細(xì)胞需要一條基因“橋”，把橋燒掉就能阻斷入侵

造血干細(xì)胞移植治療白血病技術(shù)日益成熟。然而，通過(guò)該方法同時(shí)治愈艾滋病，是一道全球尚在攻克的難題。

2017年至2019年9月，鄧宏魁等人合作成立的研究團(tuán)隊(duì)展開(kāi)臨床實(shí)驗(yàn)：選取一名艾滋病合并白血病患者，找到合適健康供者后，體外利用CRISPR技術(shù)，將正常供者造血干細(xì)胞中CCR5編輯敲除，然后將經(jīng)過(guò)基因編輯供者來(lái)源的CD34+成體造血干細(xì)胞，移植到患者體內(nèi)。

浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院基因組醫(yī)學(xué)專業(yè)祁鳴教授解釋，“艾滋病毒進(jìn)入細(xì)胞需要一條橋，這個(gè)橋就是CCR5。鄧宏魁研究團(tuán)隊(duì)就是把這條橋‘燒’掉，來(lái)阻斷病毒入侵。隨后將已編輯的造血干細(xì)胞移植到患者體內(nèi)，在治療白血病同時(shí)，患者的免疫系統(tǒng)也會(huì)對(duì)艾滋病毒產(chǎn)生抗體。”

移植后4周，患者白血病得到緩解。為期19個(gè)月的臨床觀察發(fā)現(xiàn)：患者白血病持續(xù)緩解，短暫停服抗HIV病毒藥物后，CCR5基因編輯的T細(xì)胞，也在一定程度上抵御HIV感染。經(jīng)基因編輯后的成體造血干細(xì)胞，在人體內(nèi)長(zhǎng)期穩(wěn)定存在，并未發(fā)現(xiàn)脫靶(操作的時(shí)候可能會(huì)對(duì)其他非目標(biāo)基因進(jìn)行誤編輯)及其他副作用。

關(guān)于該項(xiàng)研究的未來(lái)，鄧宏魁教授表示，要通過(guò)各種方法優(yōu)化基因編輯造血干細(xì)胞移植方案，以降低脫靶率，實(shí)現(xiàn)100%的敲除效率。

理論上基因編輯可以治療癌癥，但精準(zhǔn)、安全性尚待突破

目前，應(yīng)用最廣泛、潛力最大的基因編輯技術(shù)，是CRISPR-cas9技術(shù)，也稱為第三代基因編輯技術(shù)。浙江大學(xué)神經(jīng)科學(xué)研究中心教授康利軍說(shuō)，理論上，所有先天性基因缺陷引起的遺傳病和基因突變引起的癌癥，都可以用基因編輯的辦法治療，但目前仍存在技術(shù)上的問(wèn)題。業(yè)內(nèi)專家認(rèn)為，CRISPR-cas9基因編輯技術(shù)還不完善，仍存在脫靶效應(yīng)、免疫原性等問(wèn)題。此外，脫靶效應(yīng)一般難以發(fā)現(xiàn)，需進(jìn)行全基因組測(cè)序來(lái)檢測(cè)；一旦發(fā)生非目標(biāo)編輯基因突變，會(huì)損害生命健康。

“基因編輯和基因治療的探索，為很多重大疾病提供了新的治療路徑，但是臨床應(yīng)用領(lǐng)域目前尚處于早期開(kāi)發(fā)階段。”祁鳴說(shuō)，基因編輯技術(shù)還需要在精準(zhǔn)性、安全性上有更大突破。