不過(guò),這還不是最讓丁列明心驚肉跳的時(shí)刻。

“我們Ⅰ期臨床選用的是健康的志愿者,主要研究藥物的安全性。II期臨床,我們開(kāi)始在病人身上試驗(yàn),研究藥物的療效。第一批病人最讓我們心驚肉跳。當(dāng)時(shí)5個(gè)病人有2人用藥不到10天就死亡了。研究醫(yī)生高度警覺(jué),擔(dān)心病人死亡是否與藥物不良反應(yīng)所致,臨床試驗(yàn)陷入停滯。要解決這個(gè)問(wèn)題,必須要搞清病人的真正死因,最好的辦法就是尸解。但病人家屬一般都不同意做尸解。值得慶幸的是,通過(guò)解釋溝通,第二例死亡病例的家屬同意尸檢,結(jié)果顯示病人是因?yàn)閺浡阅[瘤擴(kuò)散導(dǎo)致的死亡,并非藥物引起的。“大家終于松了口氣,同時(shí)研究醫(yī)生也積累了選擇臨床研究病人的經(jīng)驗(yàn)。”回想當(dāng)時(shí)的一切,丁列明仍心有余悸。

“研究就是不斷試錯(cuò)的過(guò)程。”但是,因?yàn)楦哳~的投入,每一次錯(cuò)誤都讓丁列明有切膚之痛。

產(chǎn)業(yè)化是創(chuàng)新藥的又一個(gè)必過(guò)之坎。“藥品的生產(chǎn)規(guī)模從實(shí)驗(yàn)室的小規(guī)模到量產(chǎn)幾十公斤,涉及到的設(shè)備和各種參數(shù)完全不一樣。2009年,我們第一次幾十公斤的試產(chǎn)就失敗了。實(shí)驗(yàn)室做出來(lái)的藥品正常是白色,但生產(chǎn)出來(lái)的卻是一團(tuán)黑的物質(zhì)。我們完全不知道那是什么東西。也不知道是哪個(gè)環(huán)節(jié)出了問(wèn)題。”丁列明說(shuō),“中試放大一次的成本就是幾百萬(wàn)元人民幣。而當(dāng)時(shí)又正是資金最困難的時(shí)候。還好,通過(guò)反復(fù)檢查、驗(yàn)證,第二次成功了。”

從研發(fā)到臨床再到產(chǎn)業(yè)化,一路走來(lái),丁列明跌跌撞撞。但是,他從未想過(guò)放棄。“也有朋友勸我們,中國(guó)的創(chuàng)新藥條件還不成熟,仿制藥錢來(lái)得快,干嗎不做仿制藥。我總說(shuō),中國(guó)不缺仿制藥。在創(chuàng)新藥這條路上,我們已經(jīng)有了基礎(chǔ),我們應(yīng)該發(fā)揮我們的作用,做更有意義的事。”

創(chuàng)新:無(wú)論何時(shí)都需要堅(jiān)持

自古以來(lái)創(chuàng)業(yè)之路充滿著艱辛,但披荊斬棘之后摘取的果實(shí)最是甜美。

說(shuō)起一路走來(lái)最興奮的時(shí)刻,丁列明沒(méi)有絲毫猶豫。“為了讓研究結(jié)果更有權(quán)威性,我們選擇了國(guó)內(nèi)最好的,專家最好的研究單位做臨床研究。中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院的孫燕院士是行業(yè)泰斗。Ⅰ、Ⅱ期臨床研究,他是顧問(wèn)。Ⅲ期臨床研究時(shí),我們有幸請(qǐng)他做領(lǐng)銜研究者。我們的Ⅲ期臨床是直接和同類進(jìn)口藥做頭對(duì)頭的‘雙盲’對(duì)照研究,也就是說(shuō),在研究過(guò)程中,病人、醫(yī)生以及我們自己都不知道哪個(gè)病人用了哪種藥。所以,最后‘揭盲’的那一瞬間很令人期盼。”丁列明說(shuō),“研究結(jié)果顯示,療效與安全性方面,埃克替尼均優(yōu)于對(duì)照藥。長(zhǎng)期以來(lái),該領(lǐng)域都被進(jìn)口藥壟斷。那一刻,在場(chǎng)的所有人都特別興奮。”

一年后,凱美納獲得國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局新藥證書(shū),成為中國(guó)首個(gè)具有完全自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的小分子靶向抗癌創(chuàng)新藥。國(guó)家“十一五”重大新藥創(chuàng)制科技重大專項(xiàng)技術(shù)總師桑國(guó)衛(wèi)院士稱贊凱美納的研制成功,代表中國(guó)醫(yī)藥行業(yè)從仿制到自主創(chuàng)新的歷史性轉(zhuǎn)折。時(shí)任衛(wèi)生部部長(zhǎng)的陳竺更是將其譽(yù)為民生領(lǐng)域的“兩彈一星”。

“做創(chuàng)新藥,貴在堅(jiān)持。在困難的時(shí)候要堅(jiān)持,在成功的時(shí)候更要持之以恒。”丁列明此言來(lái)自他的親身經(jīng)歷,“2011年,就在我們馬上就要拿到新藥證書(shū)的時(shí)候,一家跨國(guó)制藥公司派代表來(lái)到公司,出資2.5億美元希望收購(gòu)我們的研發(fā)成果,我們很果斷地拒絕了。”誘惑面前的定力尤為難得。

“做國(guó)人用得起的抗癌藥。”這是丁列明與合作伙伴的初衷。凱美納上市時(shí),貝達(dá)藥業(yè)最終把凱美納的價(jià)格定在了同類競(jìng)爭(zhēng)產(chǎn)品的60%至70%。同時(shí),他們與中國(guó)藥促會(huì)合作,推出后續(xù)免費(fèi)用藥項(xiàng)目,即連續(xù)使用6個(gè)月且治療有效的患者,可申請(qǐng)后續(xù)免費(fèi)用藥。截至2017年7月,貝達(dá)藥業(yè)已累計(jì)向4萬(wàn)多名患者贈(zèng)藥近240萬(wàn)盒,市場(chǎng)價(jià)值60多億元。

“當(dāng)年開(kāi)展贈(zèng)藥項(xiàng)目,就是為了減輕患者的長(zhǎng)期治療的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),讓更多的患者用得起、用得上我們自主研發(fā)的創(chuàng)新成果。我們算過(guò),迄今為止,我們贈(zèng)藥約60億元,賣藥40多億元,贈(zèng)藥的價(jià)值已經(jīng)遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)銷售額。用藥時(shí)間最長(zhǎng)的一名患者是2007年臨床試驗(yàn)時(shí)開(kāi)始用藥的,直到現(xiàn)在還在用藥。這一方面說(shuō)明埃克替尼的療效好,另一方面意味著企業(yè)的負(fù)擔(dān)很重。”丁列明說(shuō),好消息是今年,凱美瑞終于進(jìn)入國(guó)家醫(yī)保目錄,“這樣就能實(shí)現(xiàn)病人、企業(yè)和國(guó)家的共贏”。

在中國(guó)做創(chuàng)新藥,困難不少,但是丁列明初心不改。繼凱美納之后,貝達(dá)藥業(yè)目前共有在研新藥項(xiàng)目20余項(xiàng),其中7項(xiàng)已經(jīng)進(jìn)入臨床研究階段,3項(xiàng)已經(jīng)進(jìn)入Ⅲ期臨床階段。

在創(chuàng)新的道路上,丁列明不忘初心,砥礪前行。