氧氣多了會中毒，少了又會窒息。人體是如何調節缺氧和用氧機制的？10月7日，2019年諾貝爾生理學或醫學獎授予美國科學家威廉·凱林、格雷格·塞門扎以及英國科學家彼得·拉特克利夫，以表彰他們在理解細胞感知和適應氧氣變化機制中的貢獻。

三位獲獎者揭示完整通路

“感受氧氣濃度是一個古老而重要的問題，畢竟這是生物多樣性的基礎，相關研究已經有二三十年的歷史。”清華大學生命科學學院教授楊茂君介紹，近10年來，他領銜的團隊從事的線粒體呼吸鏈研究，就是旨在解決生物體如何利用氧氣的問題。

諾貝爾獎評選委員會在頒獎詞中表示：這是非常重要的基礎性研究。3位獲獎者揭示的是氧氣是如何在細胞之中起作用的，人的整個身體是如何適應環境變化的，可解釋包括新陳代謝、免疫、人體對于高原的適應、呼吸等問題，我們也可以通過這種機理研究，來進一步探討相關疾病治療，如缺血、癌癥、中風、感染、傷口治愈、心衰等。

簡單地說，格雷格·塞門扎的貢獻是發現了缺氧誘導因子HIF-1，威廉·凱林的貢獻是研究了缺氧對腫瘤的影響，彼得·拉特克利夫則研究了低氧狀態下細胞的反應。

“他們的研究很基礎，但是很漂亮。”楊茂君由衷贊嘆，“我覺得最主要的一點是，這是一系列的研究。他們從疾病角度出發，發現了低氧和高氧濃度下，蛋白質的調控信號通路。對整個信號通路的系統闡述，對隨后的很多應用研究起到了重要的指導作用。還有一個關鍵的發現，就是調控信號通路的缺氧誘導因子HIF-1α，通過調控這個蛋白我們可以來抑制或者是促進血管的生成，這個蛋白就相當于一個開關。”

“低氧開關”與治病保健相關

在疾病的研究方面，HIF這個開關，對腫瘤、中風、心血管疾病的治療都有重要影響。比如，在癌癥治療領域，干擾癌組織的HIF信號通路，減少新血管生成，癌組織血供少了，癌細胞就餓死了。

“是的，現在有人針對HIF這個通路，在研究靶向藥，也就是抑制劑。如果能起效，就會打斷癌細胞對氧的響應和適應，有可能就會抑制癌細胞的生長，甚至直接帶來死亡；而且也可能會抑制癌細胞相關的新的血管生成。因為在癌細胞長得很快的時候，如果血管跟不上，就缺營養成分而死亡，所以說，HIF是非常重要的。”美國杜克大學癌癥生物學博士、知名科普作家李治中對記者說。

再比如，如果能通過調控這個缺氧誘導因子HIF，可以改變信號通路，促進紅細胞的生成，就有望治療貧血。據了解，腎性貧血領域，利用氧感應原理的新藥已經上市。

當然不僅是治療疾病，細胞如何感知以及對氧氣供應的適應性，與人們日常生活也息息相關。如在胚胎發育過程中，或發生高原反應的時候，或身體在進行鍛煉的時候，必須有這些反應參與，人體才能舒適健康。

“早在我出國之前，英國愛丁堡大學的實驗室就擁有了HIF-1a、HIF-2a等基因改編的模式動物，主要用來驗證機制，因為當時HIF通路已經成為共識。如今HIF通路獲得諾獎，再次喚起了大家對這條通路價值的重新認識。事實上，這條通路已成為經典。”曾就讀于英國愛丁堡大學的北京大學人民醫院內分泌科醫師鄒顯彤告訴記者，2012年她與合作者在《生物化學雜志》發表了一篇文章，探討了11bHSD1與HIF通路的交互作用以及對脂肪組織VEGF介導的血管再生及纖維化的影響。

作為臨床醫生，中國人民解放軍總醫院第一醫學中心疼痛科主任孫永海這樣理解此次諾貝爾生理學或醫學獎頒發的意義：人體的自我適應和調整能力很強，正因如此，臨床治療理念應該是輔助修復為主，萬不得已采用毀損性治療。此外，還有預防性保健也很重要，可阻止疾病發生，節省大量治療費用。

延伸閱讀

中國醫生與諾獎得主的緣分

“2013年，我和塞門扎在國際學術大會上相識。我告訴他，我是來自青藏高原的中國醫生，我研究的高原醫學的核心問題就是低氧。我介紹了自己在做的工作，相談甚歡。”在接到記者電話的時候，青海大學醫學院高原醫學研究中心主任格日力剛下門診，“關于低氧誘導因子，塞門扎以基礎研究為主，做了很多漂亮的工作，而對于高原土著動物適應低氧環境的遺傳機制研究，對高原病的防治研究是我們的優勢。”

“我們一見如故并一直在通信，2017年8月我邀請他來到青海省西寧市，來看看我們青藏高原的研究現場。”格日力告訴記者，“我邀請他到我家，一起討論低氧研究，一起吃手抓羊肉、喝馬奶酒、看青海湖。我還帶他去了西藏自治區，在海拔4600米的可可西里研究基地，介紹了實驗室的工作。從拉薩機場送他回國后，我們不斷聯系。他平易近人，經常幫助我們的學生修改研究論文，還邀請我去他們學校參觀學習。”

2018年，格日力和塞門扎合作完成了關于高原鼠兔適應寒冷缺氧環境的分子機制研究，還在青海蒙古族人“天驕一號”的全基因組序列圖譜、藏族適應低氧環境的機制等領域進行過深入合作，并共同在國際權威期刊上發表論文。

格日力從事低氧研究工作30多年，在國際上首次發現了藏族人適應高原的兩個新基因，解釋了為什么藏族人能適應高原缺氧環境的問題；在臨床研究方面，怎樣預防急性高原病，找到相關指標，也是其研究的領域。