最新研究表明，免疫治療對(duì)癌癥患者有沒(méi)有效，要看患者腸道細(xì)菌的臉色。傳說(shuō)中的糞球“君”這個(gè)高能“小宇宙”，真的這么神通廣大嗎？

本報(bào)記者 張佳星

2018年第一期《科學(xué)》雜志的封面文章讓腸道菌群火了。文章表示：研究結(jié)果證明患者腸道菌群構(gòu)成，與PD-1抑制劑免疫治療（一種癌癥治療方法）的效果之間存在顯著關(guān)聯(lián)。也就是說(shuō)，最近大熱的免疫治療對(duì)癌癥患者有沒(méi)有效果，要看患者體內(nèi)糞球“君”的臉色。

其實(shí)，這不是腸道菌群第一次被證明擁有非凡的影響力，單就與免疫抑制相關(guān)的研究而言，《科學(xué)》雜志已經(jīng)發(fā)表了5篇相關(guān)論文。而除了糞球“君”的老本行消化吸收外，它還會(huì)影響美容、癌癥、抑郁癥甚至性格的說(shuō)法也不一而足。

傳說(shuō)中的糞球“君”擁有如此高能的“小宇宙”，是被利益相關(guān)方夸大了還是當(dāng)之無(wú)愧的實(shí)力擔(dān)當(dāng)？

不起眼，它卻是名門(mén)望族

“細(xì)菌來(lái)到地球35億年，人類(lèi)才到地球幾百萬(wàn)年。細(xì)菌對(duì)人類(lèi)的影響一定比現(xiàn)在我們理解的要多。”華大基因CEO尹燁認(rèn)為，人類(lèi)對(duì)糞球“君”的了解并不充分，不僅因?yàn)樗谶M(jìn)化上的優(yōu)勢(shì)，還因?yàn)樗臄?shù)量眾多。

“腸道菌群中的細(xì)胞數(shù)量，是人體細(xì)胞的十倍之多，這是《自然》之前登載過(guò)的研究，”尹燁說(shuō)，其總體的基因數(shù)量則能達(dá)到人體的百倍之多。

事實(shí)上，這樣的復(fù)雜程度還遠(yuǎn)在無(wú)機(jī)生態(tài)環(huán)境（如土壤）下菌群的復(fù)雜程度之下。“腸道菌群在我們基因組的調(diào)控下，不能隨意發(fā)展，因此多樣性會(huì)受到寄主的限制，容納的細(xì)菌總量是有上限的。”尹燁說(shuō)。

清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院教授楊茂君認(rèn)為，這些微生物是人體的一部分，它們甚至能夠馴化人的口味。“為什么北方人愛(ài)吃面食、南方人愛(ài)吃米，因?yàn)椴煌赜虻娜耍谀c道里的菌群種類(lèi)是不同的，善于分解消化的食物也不同，所以會(huì)給人在感受上的反饋，舒服了就愛(ài)吃了。”

登載在《科學(xué)》雜志上的5篇文章也顯示，產(chǎn)生同樣的增強(qiáng)療效，其涉及的響應(yīng)免疫治療的具體菌種卻并不相同。

不僅歷史久遠(yuǎn)，而且分布廣闊，腸道菌群可謂地球生物界少有的長(zhǎng)盛不衰的望族，而它的名門(mén)身份，則體現(xiàn)在它的“吸金”能力。資料顯示，2007年底，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）宣布將投入1.15億美元正式啟動(dòng)醞釀了兩年之久的“人類(lèi)微生物組計(jì)劃”，據(jù)說(shuō)破解了3000種微生物全基因組，初步建立了人體共生微生物參考數(shù)據(jù)庫(kù)。歐盟發(fā)起的人類(lèi)腸道宏基因組計(jì)劃，花了2200萬(wàn)歐元，確定了腸道微生物的330萬(wàn)個(gè)基因，提出了3種腸型的概念。

“徹底搞清楚機(jī)理是很困難的，因?yàn)樘珡?fù)雜了。涉及到不同菌群類(lèi)別和數(shù)量、不同的代謝產(chǎn)物、活性甚至濃度高低。這樣的研究將涉及目前無(wú)法想象的計(jì)算量級(jí)別。”楊茂君說(shuō)。

你和它，相愛(ài)相殺

“所謂感染，是你的身體和菌群的談判破裂了，”尹燁說(shuō)，菌群和人體可視為組成一個(gè)生態(tài)系統(tǒng)，在相互的調(diào)節(jié)失敗后，會(huì)引起感染。“例如，如果晝夜節(jié)律失調(diào)，細(xì)菌就會(huì)不好好工作，釋放內(nèi)毒素，使得腸道內(nèi)膜發(fā)炎、通道性增加，內(nèi)毒素入血，將引發(fā)人體的慢性炎癥。”

而中國(guó)工程院院士劉德培曾在學(xué)術(shù)會(huì)議上也表示，衰老表現(xiàn)為低水平的炎癥狀態(tài)，慢性炎癥和代謝紊亂密切關(guān)聯(lián)，甚至可以誘發(fā)疾病。可見(jiàn)，由人體內(nèi)菌群決定的炎癥狀態(tài)可以決定一個(gè)人的生老病死。

有觀點(diǎn)認(rèn)為，腸道和腸道菌群的配合，可能是人免疫力產(chǎn)生的源泉之一，腸道可能是免疫力的發(fā)動(dòng)機(jī)之一。微生物和免疫系統(tǒng)的變化，促進(jìn)胰島素抵抗和慢性炎癥等發(fā)生，代謝綜合征、肥胖、糖尿病甚至癌癥等問(wèn)題可能就此出現(xiàn)。

既然人體的免疫力與腸道菌群不無(wú)關(guān)系，也在一定程度上揭示了用免疫治療的方法治療癌癥，確實(shí)需要腸道菌群的配合。有推測(cè)認(rèn)為，腸道微生物可能通過(guò)兩種方式參與癌癥發(fā)生：一是通過(guò)代謝產(chǎn)物或自身成分直接促進(jìn)腫瘤發(fā)生；二是通過(guò)作用于免疫系統(tǒng)等，間接完成對(duì)腫瘤的刺激作用。

“我們?cè)诮o客戶(hù)做PD-1抑制劑藥物時(shí)，就遇到過(guò)效果不穩(wěn)定的情況，當(dāng)時(shí)非常困惑，”冠科生物毛冠平博士說(shuō)，負(fù)責(zé)人當(dāng)時(shí)建議分析患者糞便中的微生物，再對(duì)治療方案進(jìn)行調(diào)整，“那時(shí)這方面的報(bào)道還沒(méi)有這么火，我們覺(jué)得不可能和糞便微生物有關(guān)，但后來(lái)證實(shí)奏效，我們現(xiàn)在也在進(jìn)行這方面的研究。”

糞球“君”的影響力還遠(yuǎn)不止這樣，糖尿病、精神疾病甚至懷孕生孩子都要考慮它。

“腸道菌群最先是證明和代謝疾病如高血壓、高血脂、糖尿病相關(guān)。”毛冠平認(rèn)同，它肯定也和癌癥、精神類(lèi)疾病相關(guān)。

“有很多實(shí)例證明，糖尿病的前期，通過(guò)飲食、鍛煉和腸道菌群的調(diào)節(jié)，可以使得相關(guān)癥狀逆轉(zhuǎn)回來(lái)。”尹燁說(shuō)，而中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院等機(jī)構(gòu)也正在進(jìn)行自閉癥治療的研究，通過(guò)提高孩子胃腸道菌群的豐度和多樣性，緩解孩子的自閉癥。

“另外為什么孕婦要重視口腔潰瘍，口腔潰瘍的創(chuàng)面可能讓厭氧菌從嘴里進(jìn)去，會(huì)傳播到子宮里，導(dǎo)致流產(chǎn)，這也是一篇頂級(jí)論文的內(nèi)容。”尹燁說(shuō)。

事實(shí)上，人體內(nèi)沒(méi)有菌群的地方少之又少，且它們之間是連通的。而且不同器官中的菌群通過(guò)循環(huán)系統(tǒng)、滲透作用互相“串門(mén)”，它們受人體內(nèi)環(huán)境影響也會(huì)對(duì)人體產(chǎn)生作用，與你相愛(ài)相殺。

最便捷改善方法，靠“吃”

“剛剛有一個(gè)新聞，臺(tái)灣有一個(gè)5歲的男童由于誤食強(qiáng)堿，使得腸胃灼傷，最終患了艱難梭菌感染。”尹燁說(shuō)，治療方法是通過(guò)將他哥哥的新鮮糞便移植到他的腸道中去，進(jìn)而改善了腸道菌群失調(diào)，重新恢復(fù)了正常。

可見(jiàn)，糞菌移植是針對(duì)急性損傷的最直接、最有效的治療方案。而最便捷的改善體內(nèi)腸道菌群的方法，是通過(guò)“吃”。腸道微生物的改善與再造可以通過(guò)這“兩頭”完成。

“吃到肚子里的藥，也是先給它吃。”尹燁說(shuō)，中醫(yī)藥里就恰恰有利用腸道菌群特性治療疾病的。例如葛根芩連湯里的黃連，有效成分是鹽酸小檗堿，能夠定向誘導(dǎo)丁酸梭狀芽孢桿菌，進(jìn)而調(diào)節(jié)糖尿病，也是發(fā)表過(guò)論文證實(shí)了的。

提到與腸道菌群有關(guān)的“吃”，就不能不提2012年在《科學(xué)》雜志刊登自己減肥故事的趙立平教授。他通過(guò)改變飲食，并對(duì)自己的體重以及腸道中的菌群進(jìn)行長(zhǎng)時(shí)間監(jiān)測(cè)，發(fā)現(xiàn)自己腸道中的一種抗炎細(xì)菌從完全檢測(cè)不到，到總量提升為14.5%。而自己的體重減少了20公斤。

但是面對(duì)市場(chǎng)上出現(xiàn)的號(hào)稱(chēng)能夠改善腸道菌群的益生元或益生菌，尹燁表示應(yīng)該謹(jǐn)慎。“用吃的方法改變腸道菌群，最大的鬼門(mén)關(guān)是在胃，胃的酸度在消化時(shí)的pH值可達(dá)到1，很多微生物無(wú)法存活著到達(dá)腸道。”他說(shuō)。

“未來(lái)，免疫治療和微生物的跨學(xué)科研究會(huì)越來(lái)越多。”毛冠平表示，他所在的公司也正在布局相關(guān)科研力量，嘗試研究一個(gè)針對(duì)癌癥治療的益生菌與免疫治療的組合，從而達(dá)到更好的效果。