美國(guó)遺傳學(xué)家南?！ろf克斯勒，一生都在和“魔鬼”做斗爭(zhēng)。魔鬼已殺死她的外祖父、母親及3個(gè)舅舅，有一天可能也會(huì)找上她，先控制她的身體，再奪去她的意識(shí)：讓她的全身肌肉不規(guī)律地抽動(dòng)，逐漸不能走路、說(shuō)話、思考，甚至產(chǎn)生幻覺(jué)，直至死亡。

這個(gè)魔鬼被稱為“亨廷頓舞蹈癥”。經(jīng)過(guò)長(zhǎng)達(dá)14年的研究，韋克斯勒終于找到這種遺傳病的致病基因所在，它位于人類(lèi)第4號(hào)染色體的短臂上。但她還未找到治愈方法，對(duì)許多患病家族來(lái)說(shuō)，這個(gè)不斷傳遞的基因，就像一個(gè)難以打破的命運(yùn)詛咒。

如今，基因編輯技術(shù)終于有望破除詛咒。不久前，美中韓科學(xué)家利用CRISPR“基因剪刀”，修正了人類(lèi)胚胎中一種和遺傳性心臟病有關(guān)的變異。這是科學(xué)家第一次安全編輯人類(lèi)早期胚胎DNA。

研究人員稱，實(shí)驗(yàn)使用的胚胎，不會(huì)被植入人類(lèi)子宮，這一進(jìn)展仍然引發(fā)了爭(zhēng)議。有學(xué)者認(rèn)為，這一技術(shù)具有巨大應(yīng)用前景，未來(lái)可對(duì)付亨廷頓舞蹈癥等1萬(wàn)多種單基因遺傳病。也有學(xué)者警示，編輯生殖細(xì)胞基因并致人類(lèi)懷孕，是絕對(duì)不可逾越的“紅線”。

在韋克斯勒看來(lái)，對(duì)于遺傳病患者及其后代，CRISPR基因剪刀或?qū)⒊蔀樵{咒終結(jié)者。

被人類(lèi)發(fā)現(xiàn)前，基因剪刀已經(jīng)存在了億萬(wàn)年

“這有點(diǎn)像‘個(gè)人一小步，人類(lèi)一大步’的時(shí)刻?！钡弥@項(xiàng)實(shí)驗(yàn)成功后，生物化學(xué)家詹妮弗·杜德納在一封電子郵件中寫(xiě)道。

她是CRISPR基因剪刀的發(fā)現(xiàn)者之一。2012年，她在《科學(xué)》雜志發(fā)表相關(guān)論文時(shí)就料到，這項(xiàng)技術(shù)勢(shì)必掀起研究熱潮。然而這股浪潮之猛，遠(yuǎn)超她的想象，至今絲毫沒(méi)有減退的跡象。

尋求建議和合作的郵件，塞滿了她的郵箱。每天，都有關(guān)于CRISPR的論文發(fā)表。修改植物基因、改變蝴蝶翅膀的模樣、建立人類(lèi)疾病的大鼠研究模型……CRISPR的應(yīng)用遍地開(kāi)花。不出兩年，這把剪刀就用到了人類(lèi)胚胎上。3位中國(guó)科學(xué)家先后實(shí)施實(shí)驗(yàn)，嘗試編輯人類(lèi)早期胚胎中的致病基因。

這把基因剪刀的發(fā)現(xiàn)完全是偶然。

CRISPR，讀起來(lái)和英文單詞“保鮮盒”一樣，發(fā)音帶著一點(diǎn)清新的味道。但它的學(xué)術(shù)全稱相當(dāng)古怪——“成簇的規(guī)律間隔的短回文重復(fù)序列”。這個(gè)繞口的名稱，似乎也暗示著，它不是人類(lèi)特意創(chuàng)造出的。

在被人類(lèi)發(fā)現(xiàn)前，CRISPR早已在自然界存在了億萬(wàn)年，是一些細(xì)菌基因組上的DNA重復(fù)結(jié)構(gòu)。研究者原本以為，它們不過(guò)像人類(lèi)的闌尾一樣多余。隨著研究深入，科學(xué)家逐漸發(fā)現(xiàn)，夾在這些重復(fù)序列中的奇怪片段，竟是一張張“快照”，記錄著曾經(jīng)侵犯過(guò)它們的病毒遺傳信息。一旦發(fā)現(xiàn)特定病毒再犯，細(xì)菌體內(nèi)來(lái)回巡邏的蛋白質(zhì)“哨兵”，能快速將病毒的DNA切割成片段。

沒(méi)想到，最古老的細(xì)菌免疫系統(tǒng)，轉(zhuǎn)身變成了人類(lèi)最前衛(wèi)的基因剪刀。2012年，杜德納和合作者卡朋特首先提出，由于CRISPR系統(tǒng)特有的DNA切割功能，它可以作為新一代的基因編輯工具，人類(lèi)完全可以對(duì)這個(gè)系統(tǒng)進(jìn)行“編程”。刪改指定的DNA序列，就像電腦編輯文字一樣。

基因剪刀的發(fā)現(xiàn)，也意味著，對(duì)那些魔鬼般的致病基因，人類(lèi)或許可以干凈利落地切下，然后組裝上正常的健康基因。

在世界上許多地方，人們?nèi)员贿z傳病的詛咒籠罩著。委內(nèi)瑞拉馬拉開(kāi)波湖邊的一個(gè)小村莊，有著世界上最高的亨廷頓舞蹈癥發(fā)病率。那兒的湖水像天空一樣湛藍(lán)，但患者的臉卻因疼痛而扭曲，腿萎縮得像樹(shù)枝一樣纖細(xì)。

幾年前，韋克斯勒回訪這個(gè)她曾深入研究的村莊，遇見(jiàn)了40歲的西羅。他是一位父親，也曾是一個(gè)優(yōu)雅的鼓手，一個(gè)健壯的漁民。但疾病逐漸摧毀了他，他的身體不受控制地扭動(dòng)著，他14個(gè)孩子中的10個(gè)，被診斷為亨廷頓舞蹈癥。因?yàn)橐粋€(gè)世代相傳的基因，他們的命運(yùn)，在出生之前就已注定。

改造基因，似乎成了解除咒語(yǔ)的唯一辦法。

新一代基因剪刀，必須更精細(xì)，更安全

早在1963年，DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)才被發(fā)現(xiàn)10年，便有諾貝爾獎(jiǎng)得主大膽預(yù)言，基因治療手段的出現(xiàn)，“只是時(shí)間問(wèn)題”。

1990年9月14日，這一預(yù)言第一次成為現(xiàn)實(shí)。醫(yī)生“用顫抖的雙手打開(kāi)閥門(mén)”，將白細(xì)胞重新輸回一個(gè)14歲女孩體內(nèi)。這位長(zhǎng)期被各種細(xì)菌感染折磨的小病人，患有重癥聯(lián)合免疫缺陷病，由于遺傳突變，她的免疫系統(tǒng)幾乎完全失靈。然而，她的白細(xì)胞在接受基因改造后，幾乎恢復(fù)了正常功能。

主治醫(yī)生安德森在才創(chuàng)刊的《人類(lèi)基因治療》雜志上發(fā)表了一篇文章。標(biāo)題就一個(gè)詞——“開(kāi)端”。

“人類(lèi)從此開(kāi)始揮舞上帝的手術(shù)刀，修改自身的遺傳信息，對(duì)抗億萬(wàn)年進(jìn)化留給自己的病痛折磨。”在《基因編輯簡(jiǎn)史：上帝的手術(shù)刀》一書(shū)中，浙江大學(xué)生命科學(xué)研究院教授王立銘寫(xiě)道。

不過(guò)，人類(lèi)當(dāng)時(shí)揮舞的這把手術(shù)刀，還沒(méi)那么好用。它利用失活病毒侵染人類(lèi)細(xì)胞，將DNA片段送入細(xì)胞內(nèi)，但只能簡(jiǎn)單地插入序列，不能刪除或替換。對(duì)亨廷頓舞蹈癥及許多其他遺傳病，這一方法并不奏效。

更重要的是，這些病毒的安全性也很難保證。

1999年，一個(gè)名叫杰西的美國(guó)年輕人，在基因治療臨床試驗(yàn)中不幸去世。這個(gè)患有罕見(jiàn)代謝遺傳病的高中畢業(yè)生，義無(wú)反顧地接受了試驗(yàn)，但最終因病毒引起的強(qiáng)烈免疫反應(yīng)死亡。

此后，更糟的消息傳來(lái)，一項(xiàng)基因治療手段，竟導(dǎo)致5個(gè)兒童患上了白血病。問(wèn)題同樣出在不聽(tīng)話的病毒上，它們將外源基因插在了人類(lèi)基因組的關(guān)鍵區(qū)域，誘發(fā)了白血病。

不聽(tīng)話的病毒，逐漸讓人類(lèi)失望。上世紀(jì)90年代，超過(guò)500項(xiàng)基因治療臨床試驗(yàn)展開(kāi)，但沒(méi)有一項(xiàng)推進(jìn)到大規(guī)模臨床試驗(yàn)階段。人類(lèi)不得不繼續(xù)研發(fā)新一代基因剪刀，它應(yīng)當(dāng)更精細(xì)，更安全。

新武器被稱為基因編輯技術(shù)。王立銘解釋?zhuān)鸫a得有“三件套”——GPS、剪刀和針線，不僅能精確地找到手術(shù)部位，還能細(xì)致地剪切縫補(bǔ)。

在發(fā)現(xiàn)CRISPR前，科學(xué)家已研發(fā)出兩款基因編輯工具，但它們相當(dāng)笨重，操作流程極其繁瑣。源自細(xì)菌體內(nèi)的CRISPR，堪稱“蠅量級(jí)選手”，不僅大幅減少了基因編輯的工作量，而且操作簡(jiǎn)易，極大降低了基因編輯的門(mén)檻。

這把新型基因剪刀，已被用來(lái)對(duì)付韋克斯勒渴望打敗的魔鬼。

不久前，科學(xué)家用患有亨廷頓舞蹈癥的小鼠做了實(shí)驗(yàn)。研究人員利用CRISPR，矯正了它們腦細(xì)胞中的致病基因?！捌孥E”沒(méi)有發(fā)生，這些小鼠未能恢復(fù)到健康水平，但運(yùn)動(dòng)能力得到了一定改善。

這遠(yuǎn)遠(yuǎn)不足以破除詛咒。即便亨廷頓舞蹈癥患者能被成功治愈，他們的后代仍有50％的概率遺傳致病基因，重蹈他們的命運(yùn)。

對(duì)生殖細(xì)胞的基因改造，似乎才是終點(diǎn)。然而，它激起了倫理爭(zhēng)議。

閘門(mén)打開(kāi)，要避免基因多樣性遭到破壞

在CRISPR基因剪刀剛被發(fā)現(xiàn)的頭兩年里，杜德納不太愿意討論倫理問(wèn)題。

“這離我們太遙遠(yuǎn)了，現(xiàn)有科學(xué)研究還沒(méi)到那一步?！边@位生物化學(xué)家抱怨。

CRISPR技術(shù)本身還存在尚未完全攻克的難題，比如“脫靶效應(yīng)”。這把大自然賦予的基因剪刀，有時(shí)并不能精準(zhǔn)識(shí)別目標(biāo)DNA序列，給基因編輯的安全性帶來(lái)威脅。

但隨著CRISPR快速應(yīng)用到各個(gè)領(lǐng)域，杜德納開(kāi)始輾轉(zhuǎn)難眠。“人類(lèi)將試驗(yàn)改造精子、卵細(xì)胞或胚胎基因，試圖創(chuàng)造可遺傳的改變，這似乎注定不可避免?！?/p>

最近針對(duì)人類(lèi)胚胎基因的改造實(shí)驗(yàn)，更是成功降低了脫靶效應(yīng)。

就在今年年初，對(duì)改造生殖細(xì)胞，美國(guó)國(guó)家科學(xué)院也首次松了口，發(fā)布了《人類(lèi)基因組編輯：科學(xué)、倫理和管理》報(bào)告，建議在嚴(yán)格的監(jiān)管和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估下，基因編輯技術(shù)可用來(lái)改造人類(lèi)生殖細(xì)胞和胚胎，但僅限于治療先天遺傳疾病。

許多人擔(dān)憂，閘門(mén)如果進(jìn)一步打開(kāi)，會(huì)不會(huì)有人想設(shè)計(jì)“完美寶寶”。

在不少科幻小說(shuō)中，一個(gè)階級(jí)徹底固化的社會(huì)將因此成型。有錢(qián)人可以任意改造后代基因，讓孩子成為智力“超人”，底層人向上流動(dòng)的通道將被鎖死。

但在現(xiàn)實(shí)中，“完美寶寶”還太遙遠(yuǎn)。身高、相貌、智力等特征，由許多基因共同控制，科學(xué)家尚未完全掌握。目前，基因剪刀最可能影響的，是那些由單基因控制的遺傳疾病。

更多科學(xué)家憂慮，基因多樣性會(huì)遭到破壞。

有些致病基因看起來(lái)“很壞”，但在特定地區(qū)和時(shí)期，卻能讓整個(gè)人類(lèi)物種免遭毀滅。比如腫囊性纖維化是一種隱性單基因遺傳病，能導(dǎo)致各個(gè)器官水腫，甚至危及生命。但僅從父親或母親那里遺傳了一個(gè)基因拷貝的人，不僅不會(huì)發(fā)病，反而可能對(duì)霍亂、痢疾和肺結(jié)核擁有額外的抵抗力。鐮刀型貧血癥基因的雜合子，也天然能夠抵抗瘧疾。

杜德納深知這些風(fēng)險(xiǎn)。但另一方面，每天都有被遺傳病困擾的人向她求助。有一封郵件令杜德納印象深刻，一個(gè)26歲的女孩詢問(wèn)，是否應(yīng)切除雙乳及卵巢，因?yàn)樗龜y帶了BRCA1基因突變，有60％的概率患上乳腺癌。但即便她沒(méi)有發(fā)病，倘若她選擇生育，她的致病基因仍可能遺傳下去。

如果沒(méi)有基因剪刀，對(duì)于這些人而言，生命就像一場(chǎng)賭局。

比如韋克斯勒。在收集了4000份患者血樣后，她終于找到了亨廷頓舞蹈癥的致病基因，并研發(fā)出容易操作的疾病檢測(cè)方法。然而，她自己從未做過(guò)測(cè)試。這位專(zhuān)門(mén)研究基因的遺傳學(xué)家說(shuō)：“有時(shí)候，生活在模棱兩可的不確定性中，反而好一點(diǎn)。”

她永遠(yuǎn)無(wú)法忘記那天，父親在餐桌上告訴她和妹妹，母親突然發(fā)病了，她們也有50％的幾率患病。之后的歲月里，常去博物館、愛(ài)聽(tīng)古典音樂(lè)的母親，終日躺在鋪滿羊毛的病床上。因?yàn)樗蛔〉仡澏?，身上傷得青一塊紫一塊。直到她去世后，韋克斯勒才覺(jué)得，那個(gè)熟悉的母親回來(lái)了——至少她不再發(fā)抖了。

在可預(yù)期的未來(lái)，有效控制風(fēng)險(xiǎn)后，基因編輯也許能幫助不少遺傳病家族打破詛咒。但很可惜，正是因?yàn)榱私馀c理性，72歲的韋克斯勒一生未做母親。