關(guān)注國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃“納米科技”重點(diǎn)專項(xiàng)②

500納米

2009年至今，團(tuán)隊(duì)將像素尺寸從1微米降低到500納米，將像素規(guī)模從100萬(wàn)增加到4億，研制出了世界上單芯片像素規(guī)模最大、空間分辨率最高的可見(jiàn)光成像芯片。

立于幕布前，舉起剪裁精致的人物皮影，一出惟妙惟肖的皮影戲就此登場(chǎng)。鮮為人知的是，皮影戲里不只有中國(guó)民間傳統(tǒng)藝術(shù)，也有啟發(fā)科研人員探尋光影世界微觀成像的靈感。

“如果把細(xì)胞比作皮影，把成像芯片比作幕布，那么用光將細(xì)胞投影到芯片上，就相當(dāng)于將皮影投影到幕布上，所見(jiàn)即所得。成像芯片的分辨率足夠高，能捕捉的圖像視野足夠大，就能看到更多的細(xì)胞，同時(shí)還能清晰地看到細(xì)胞里的細(xì)節(jié)?！苯?，在位于南京市東郊的一處實(shí)驗(yàn)室中，南京大學(xué)電子科學(xué)與工程學(xué)院副研究員楊程拿著一塊指甲蓋大小的芯片，用這番比喻，講述了該團(tuán)隊(duì)十余年的“光影之旅”。

對(duì)于投影顯微成像來(lái)說(shuō)，分辨率直接受限于成像芯片的像素尺寸，視野則受限于成像芯片的像素規(guī)模。在科技部國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃“納米科技”重點(diǎn)專項(xiàng)的支持下，2009年至今，該團(tuán)隊(duì)將像素尺寸從1微米降低到500納米，將像素規(guī)模從100萬(wàn)增加到4億，研制出了世界上單芯片像素規(guī)模最大、空間分辨率最高的可見(jiàn)光成像芯片。

而支撐芯片技術(shù)的核心，是原始創(chuàng)新技術(shù)——垂直電荷轉(zhuǎn)移成像器件（VPS）。科研團(tuán)隊(duì)像搭樂(lè)高積木一樣，將圖像傳感器中原本需要5個(gè)器件才能完成的單元像素功能，在垂直方向上集成為一個(gè)統(tǒng)一的器件?！拔搴弦弧钡南袼亟Y(jié)構(gòu)，大大節(jié)省了器件空間，這使得在“寸土寸金”的芯片中，可以集成更多“瘦身”的器件。得益于這一結(jié)構(gòu)的設(shè)計(jì)，VPS器件并不會(huì)像主流的互補(bǔ)金屬氧化物半導(dǎo)體（CMOS）圖像傳感器一樣因?yàn)橄袼乜s小而導(dǎo)致成像質(zhì)量急劇下降。

近期，該團(tuán)隊(duì)在芯片的基礎(chǔ)上，還研制了全視野高分辨率數(shù)字芯片顯微成像系統(tǒng)，用于臨床醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)和病理分析。

像素尺寸無(wú)法不斷縮小

我們?nèi)庋勰芸吹降淖钚∥矬w，大約200微米。400多年前，科學(xué)家發(fā)明光學(xué)顯微鏡后，微觀世界的奇觀才在鏡片下大放異彩。不過(guò)，傳統(tǒng)光學(xué)顯微鏡先是通過(guò)物鏡和目鏡對(duì)目標(biāo)物體進(jìn)行兩次局部放大，然后人眼進(jìn)行觀察或者成像芯片記錄。觀察的視場(chǎng)受限于光學(xué)放大的區(qū)域，也就是說(shuō)，放大倍數(shù)越大，所觀察的視野越小。

圖像傳感器是一種將光學(xué)圖像轉(zhuǎn)換成電子信號(hào)的設(shè)備，它被廣泛地應(yīng)用在數(shù)碼相機(jī)和其他電子光學(xué)設(shè)備中。進(jìn)入工業(yè)化時(shí)代，主流圖像傳感器技術(shù)卻始終無(wú)法突破像素尺寸與信噪比之間的矛盾。

“當(dāng)前主流圖像傳感器可分為電荷耦合器件（CCD）和CMOS圖像傳感器（CIS）兩類。CCD發(fā)展較早，但CCD工藝的特殊性和技術(shù)的封閉性使其無(wú)法再進(jìn)一步發(fā)展?！睏畛探榻B，相較而言，CIS更為主流。CIS采用的是標(biāo)準(zhǔn)的CMOS工藝，工藝成本比CCD低，同時(shí)CIS得益于CMOS工藝的不斷改進(jìn)而獲得了快速的發(fā)展，高動(dòng)態(tài)范圍、高幀頻、低噪聲等技術(shù)不斷出現(xiàn)。目前CMOS圖像傳感器性能已經(jīng)得到了大幅度提升，與CCD性能相當(dāng)。另外，CIS的陣列架構(gòu)為每個(gè)像素獨(dú)立，各像素單元之間無(wú)相互影響，因此成品率較高，且工作速度更快。這些使得CIS已經(jīng)基本取代CCD成為了商業(yè)市場(chǎng)的主流圖像傳感器。

“但因?yàn)镃IS的單元像素由一個(gè)二極管和3—4個(gè)晶體管組成，隨著像素尺寸的進(jìn)一步縮小，信噪比無(wú)法滿足成像需求，這使得CIS遇到了顯著的技術(shù)瓶頸。”楊程說(shuō)。

器件“瘦身”助力芯片大規(guī)模集成

能否設(shè)計(jì)一款區(qū)別于以往結(jié)構(gòu)的圖像傳感器，從源頭提高傳感器的性能？這個(gè)問(wèn)題2009年進(jìn)入了團(tuán)隊(duì)的研究視野。“2009年之后，CIS技術(shù)遇到很大的瓶頸，像素點(diǎn)始終在1微米左右徘徊，再往下縮小，信噪比也急劇下降，這就嚴(yán)重影響成像質(zhì)量，團(tuán)隊(duì)在想能否把復(fù)雜的器件結(jié)構(gòu)變成一個(gè)單一的晶體管結(jié)構(gòu)，用一個(gè)器件實(shí)現(xiàn)5個(gè)功能?！痹趯?shí)驗(yàn)室中，南京大學(xué)電子科學(xué)與工程學(xué)院副教授馬浩文指著一張圖像傳感器的內(nèi)部結(jié)構(gòu)圖向記者講解。

記者看到，他們?cè)O(shè)計(jì)的垂直電荷轉(zhuǎn)移成像器件，像一個(gè)搭好的樂(lè)高積木，CIS器件中形成像素的5大功能模塊都被垂直堆疊起來(lái)形成一個(gè)整體。

“垂直結(jié)構(gòu)會(huì)縮小芯片的面積，降低芯片成本，但設(shè)計(jì)、加工、制造過(guò)程很艱難。首先是器件結(jié)構(gòu)的設(shè)計(jì)，要解決電路設(shè)計(jì)、像素之間的串?dāng)_問(wèn)題，像素縮小之后，還要保持信噪比，這都需要與代工廠深度合作，優(yōu)化加工工藝。”馬浩文解釋。

“如果把制造芯片比作蓋房子，那么VPS就是蓋房子的磚塊，我們首先要研究怎么做磚塊，再思考如何把磚塊利用最優(yōu)的方式蓋成房子，這涉及芯片制造中一整套工藝流程和參數(shù)。由于VPS是我國(guó)完全自主原創(chuàng)的顛覆性技術(shù)，所以沒(méi)有參考經(jīng)驗(yàn)可循，需要針對(duì)VPS器件的特點(diǎn)量身定制芯片?！睏畛瘫硎荆壳埃琕PS的核心專利已獲得中國(guó)、美國(guó)、韓國(guó)、日本和歐盟的授權(quán)。

突破重重困難，團(tuán)隊(duì)先后進(jìn)行了4次突破性創(chuàng)新。馬浩文介紹，他們用了1年完成概念驗(yàn)證，2010年設(shè)計(jì)出100萬(wàn)像素規(guī)模、1微米的芯片，實(shí)現(xiàn)了亞微米尺寸像素，達(dá)到國(guó)際領(lǐng)先水平；2012年解決了器件大規(guī)模集成的問(wèn)題，研制出2500萬(wàn)像素、950納米尺寸的芯片；2015年將像素規(guī)模提高到1.4億，實(shí)現(xiàn)了近場(chǎng)和遠(yuǎn)場(chǎng)成像；2018年，像素規(guī)模達(dá)到4億，像素尺寸只有500納米。這是世界上像素尺寸最小、像素規(guī)模最大、空間分辨率最高的可見(jiàn)光成像芯片。

兼具高分辨和大視野優(yōu)勢(shì)

如今，圖像傳感芯片已經(jīng)廣泛應(yīng)用于體外診斷行業(yè)，與光學(xué)透鏡、機(jī)械掃描裝置等結(jié)合，提升了光學(xué)檢測(cè)的數(shù)字化程度。

“將成像芯片做到2500萬(wàn)像素的時(shí)候，我們就開(kāi)始考慮芯片在醫(yī)療領(lǐng)域的使用場(chǎng)景了。因?yàn)楫?dāng)像素足夠小的時(shí)候，就可以用在顯微領(lǐng)域了?！瘪R浩文說(shuō)，目前團(tuán)隊(duì)正在研發(fā)的數(shù)字顯微芯片也正從設(shè)想變成現(xiàn)實(shí)。

在實(shí)驗(yàn)室中，楊程拿出一塊特殊的芯片，芯片的表面粘有一個(gè)微流腔，中間為一片透明的玻璃片，兩頭各有一根細(xì)短的導(dǎo)流管。

“微米尺度的細(xì)胞等可以通過(guò)導(dǎo)流管注入到微流腔，平鋪在成像芯片表面，光源發(fā)出光后，照在細(xì)胞上，芯片的像素可以同時(shí)攝取整個(gè)芯片表面的光信號(hào)，經(jīng)光電轉(zhuǎn)換，快速呈現(xiàn)全視野高分辨率的細(xì)胞投影圖像，瞬時(shí)捕獲細(xì)胞、微生物或微粒子的顯微圖像。”楊程解釋，得益于VPS單個(gè)晶體管的特殊像素結(jié)構(gòu)，當(dāng)像素尺寸越小時(shí)，能分辨的細(xì)節(jié)便越小，而當(dāng)像素?cái)?shù)目越多，觀測(cè)的視野就越大。

“我們現(xiàn)在小批量生產(chǎn)的數(shù)字顯微芯片，突破了光學(xué)顯微鏡高分辨和大視野無(wú)法兼得的矛盾，單次拍照即可瞬間獲取全視野高分辨率數(shù)字圖像，與傳統(tǒng)顯微鏡相比視野擴(kuò)大500倍，并且數(shù)字顯微芯片核心部件只有一元硬幣大小，放入現(xiàn)有的醫(yī)療儀器中可以大大縮小設(shè)備的體積，這給未來(lái)醫(yī)療器械進(jìn)入社區(qū)、家庭提供很大的想象空間?！瘪R浩文說(shuō)，目前團(tuán)隊(duì)已完成包括血細(xì)胞、尿、糞有形成分、陰道微生態(tài)的形態(tài)學(xué)檢測(cè)及宮頸癌脫落細(xì)胞篩查等方面的初步驗(yàn)證。

細(xì)胞世界可以更清晰地展示于芯片之上，這也讓團(tuán)隊(duì)腦洞大開(kāi)，創(chuàng)新地提出在芯片上“養(yǎng)細(xì)胞”。“成像芯片封裝后，可以直接作為活細(xì)胞培養(yǎng)的載體。我們?cè)跓o(wú)接觸、不移動(dòng)樣品的前提下，首次實(shí)現(xiàn)了同時(shí)對(duì)數(shù)萬(wàn)個(gè)細(xì)胞生長(zhǎng)狀態(tài)和變化的大視場(chǎng)、實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)。例如，芯片曾經(jīng)記錄下免疫細(xì)胞吞噬人結(jié)直腸癌細(xì)胞的全過(guò)程?！睏畛陶f(shuō)，目前現(xiàn)有的活細(xì)胞工作站無(wú)法對(duì)比遠(yuǎn)距離的多個(gè)細(xì)胞同一時(shí)刻的生長(zhǎng)狀態(tài)，而他們研發(fā)的活細(xì)胞動(dòng)態(tài)培養(yǎng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，可以實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)、記錄活細(xì)胞的“一舉一動(dòng)”，目前，團(tuán)隊(duì)已研制出工程樣機(jī)，“這有望為腫瘤治療、藥物篩選等提供革命性手段”。