獲獎論文：《肝再生增強因子通過促進自噬保護四氯化碳誘導的肝損傷》 北京市科協第十四屆北京青年優秀科技論文二等獎

論文第一作者：北京市肝病研究所博士 時紅波

細胞自噬是什么？

上世紀50年代，比利時科學家克里斯汀·德·迪夫通過電鏡觀察到自噬體結構，并在1963年溶酶體國際會議上首次提出“自噬”的概念。2016年度諾貝爾生理學與醫學獎頒給了日本科學家大隅良典，以獎勵他在“細胞自噬機制方面的發現”。

自噬，即細胞自己吃自己，是廣泛存在于真核細胞內的一種溶酶體依賴性的細胞自我降解過程，屬于細胞在不良應激情況下的自我保護機制。目前在自噬研究領域中，被稱為自噬相關基因的蛋白家族研究最為深入，它們協同調控自噬的發生。研究表明，自噬不但在正常生理過程中發揮著重要作用，而且還參與多種疾病的病理過程：生理情況下，機體內的自噬處于一種可控的穩態，使細胞在不良應激情況下能夠自我保護，但自噬過度或自噬不足均可能導致疾病發生；而在病理狀態下，自噬努力保證細胞存活，但當這種保護性效應失效時，則出現自噬細胞死亡。

肝再生增強因子促進肝損傷的修復和再生

1975年，拉布雷可等首次報道在初斷乳大鼠肝臟和肝部分切除術后再生肝組織中存在一種熱穩定性的蛋白質，能夠特異性地刺激肝細胞DNA合成，稱之為肝刺激物。1994年，荻谷等以初斷乳大鼠的肝臟為起始材料，在分離純化肝刺激物的過程中，發現了肝再生增強因子。

肝再生增強因子被認為是一種具有超強促再生能力的哺乳動物肝臟內嗜肝生長因子。最近的一項研究發現，不同于肝細胞生長因子或表皮生長因子，肝再生增強因子以肝臟特異性方式在促增殖和抗凋亡中發揮重要作用。然而，肝再生增強因子在肝損傷和肝衰竭中的保護機制仍需進一步探索。

肝再生增強因子或通過自噬起保護作用

研究表明，自噬在酒精、藥物誘導的肝損傷和肝衰竭動物模型中表現為增高，并且對其引起的肝損傷和肝衰竭具有保護性作用。時紅波等人的前期研究發現， 肝再生增強因子與重型肝炎肝衰竭預后相關，肝再生增強因子水平升高提示良好預后，但其保護作用是否與自噬有關尚不清楚。有證據顯示肝再生增強因子可能通過線粒體凋亡途徑參與了細胞自噬。時紅波等人據此提出本研究假說：肝再生增強因子可能通過自噬對重型肝炎肝衰竭起保護作用。

時紅波等人應用小鼠急性肝損傷模型，深入探討自噬在肝再生增強因子保護重型肝炎肝衰竭中的作用及機制。研究結果提示，肝再生增強因子可以促進急性肝損傷小鼠中自噬流的表達。最后，時紅波等人在臨床標本上進一步驗證他們的研究結果，發現在肝硬化和急性肝衰竭患者中，肝組織中肝再生增強因子的表達降低，自噬流減弱，提示肝硬化和急性肝衰竭患者中肝再生增強因子表達的降低與自噬流減弱有一定的相關性。

這個研究明確了肝再生增強因子對自噬信號通路的調控作用，并闡明了肝再生增強因子保護肝損傷和肝衰竭中的作用機制，從而為重型肝炎肝衰竭保護性機制和治療的研究提供了新的線索和依據。