制圖：張芳曼

日前國(guó)際學(xué)術(shù)期刊《自然》發(fā)表了一項(xiàng)研究成果：德國(guó)一名7歲的兒童因患有交界性大皰性表皮松解癥，導(dǎo)致全身80%的皮膚損傷丟失，在接受表皮干細(xì)胞基因治療以后，這名患兒重獲健康皮膚并出院，至今正常。

在此項(xiàng)研究之前，交界性大皰性表皮松解癥尚無(wú)徹底的治療方法，超過(guò)40%的患者都活不到青少年時(shí)期。可以說(shuō)，正是基因治療讓這名患兒奇跡般重獲新生。這不僅為更多患者帶來(lái)了希望，也讓基因治療再次引發(fā)廣泛關(guān)注。

那么，基因治療的原理是什么？與常規(guī)治療方法相比有何不同？它是否預(yù)示著新醫(yī)學(xué)革命的到來(lái)？

基因治療通過(guò)基因操作達(dá)到治療疾病的目的，是一種根本性的治療策略

廣義地說(shuō)，基因治療指通過(guò)基因操作達(dá)到治療疾病的目的，既包括基因治療，也包括基因編輯，以及反義核糖核酸和干擾小核糖核酸等方法；它既可以是對(duì)于體細(xì)胞的操作，也可以是對(duì)于生殖細(xì)胞和受精卵的改造。狹義而言，基因治療現(xiàn)階段是在體細(xì)胞基礎(chǔ)上通過(guò)載體將外源基因或基因片斷引入，以糾正或改善疾病狀態(tài)，目前主要是針對(duì)單基因遺傳病和癌癥等。

基因治療主要包括體外和體內(nèi)兩種途徑。體外途徑指通過(guò)分離病人的靶細(xì)胞（目標(biāo)細(xì)胞），經(jīng)過(guò)體外培養(yǎng)、擴(kuò)增和基因操作后，再將這些細(xì)胞輸回體內(nèi)；體內(nèi)途徑則是將外源基因直接通過(guò)載體導(dǎo)入患者體內(nèi)。相比之下，體外途徑的技術(shù)難度較小，對(duì)于載體的要求較低，安全性較好，但需選擇合適的可移植細(xì)胞，且面臨如何長(zhǎng)期保持移植細(xì)胞功效等問(wèn)題；體內(nèi)途徑步驟少、操作簡(jiǎn)單，然而載體和基因?qū)牒笥锌赡馨l(fā)生免疫排斥和反應(yīng)，造成安全性隱患，因此技術(shù)難度高于前者。

同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院特聘教授高正良介紹說(shuō)，作為一種根本性的治療策略，基因治療的目的是將治療性基因以一定的方式高效導(dǎo)入所需部位并表達(dá)，可以通過(guò)致病基因的功能替代、糾正、失活、缺陷或缺失基因的彌補(bǔ)，或者通過(guò)導(dǎo)入能增強(qiáng)人體疾病抵抗能力或具有治療作用的基因，來(lái)達(dá)到治療目的。

基因治療的概念最早可以追溯到1963年，分子生物學(xué)家喬舒亞·萊德伯格提出了基因交換和基因優(yōu)化的理念。1972年，生物學(xué)家西奧多·弗里德曼等人提出了基因治療是否可以用于人類疾病治療的設(shè)問(wèn)。上世紀(jì)七八十年代，基因重組工程技術(shù)得到發(fā)展，病毒載體出現(xiàn)，使基因治療的技術(shù)體系初步具備。隨后，分子生物學(xué)和細(xì)胞生物學(xué)迎來(lái)發(fā)展的黃金時(shí)期，人類也終于迎來(lái)了歷史上首例基因療法臨床試驗(yàn)。雖然這一基因治療案例是否成功仍然備受爭(zhēng)議——接受治療的阿莎提·德席爾瓦至今仍需要經(jīng)常性地接受類似的治療，以確保基因治療的持續(xù)性，但這一案例在基因治療發(fā)展史上仍然具有里程碑意義。截至2000年，全世界大約有4000名患者參與了500多個(gè)基因治療的臨床試驗(yàn)項(xiàng)目。然而，1999年的一次事件卻給基因治療蒙上了一層陰影。那年，18歲的美國(guó)男孩杰西·格爾辛格在參與基因治療項(xiàng)目并接受腺病毒載體注射的4天后，因多器官衰竭死亡。此后的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，格爾辛格很可能死于免疫系統(tǒng)對(duì)腺病毒載體的過(guò)度反應(yīng)。

高正良認(rèn)為，基因治療的發(fā)展經(jīng)歷了螺旋式的前進(jìn)過(guò)程。在遇挫—倒退—再前進(jìn)的過(guò)程中，人們對(duì)基因治療的了解也越來(lái)越多。進(jìn)入21世紀(jì)以來(lái)，基因治療開(kāi)始逐漸走出困境，不斷有令人鼓舞的成功案例出現(xiàn)——2006年有了第一例成功的癌癥基因治療，2007年開(kāi)始了眼病基因治療的嘗試……人類終于迎來(lái)了基因治療的春天。

基因治療技術(shù)在多種疾病的治療中展現(xiàn)出巨大潛力，過(guò)去一些束手無(wú)策的疾病有了治愈的希望

近年來(lái)，基因治療的新技術(shù)研發(fā)和相關(guān)臨床項(xiàng)目如雨后春筍般涌現(xiàn)，多項(xiàng)基因治療藥物相繼在歐美獲得批準(zhǔn)上市，基因治療技術(shù)在多種疾病的治療中展現(xiàn)出了巨大潛力——

2015年，英國(guó)女嬰蕾拉·理查茲患有嚴(yán)重白血病，醫(yī)生為她注射了5000萬(wàn)個(gè)經(jīng)過(guò)基因改造的T細(xì)胞，用來(lái)追蹤和殺死她體內(nèi)的癌細(xì)胞。其后，蕾拉的白血病消失了。雖然斷定蕾拉被完全治愈為時(shí)尚早，但醫(yī)生認(rèn)為她的康復(fù)仍然是一個(gè)奇跡。

美國(guó)女孩伊芙琳患有I型脊髓性肌萎縮癥，這是一種罕見(jiàn)的致死性遺傳病。該疾病主要是由于基因突變導(dǎo)致脊髓前角細(xì)胞運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元功能異常，造成肌肉萎縮和呼吸衰竭，絕大多數(shù)患兒活不到20個(gè)月。研究人員先在實(shí)驗(yàn)室制備了一種攜帶能編碼正常運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元生存蛋白基因的九型腺相關(guān)病毒，將其注射到伊芙琳的體內(nèi)。經(jīng)過(guò)治療，她不僅跨過(guò)了20個(gè)月的生死關(guān)口，健康狀況和運(yùn)動(dòng)能力也都得到顯著改善。

在一些科學(xué)實(shí)驗(yàn)中，基因治療更是展現(xiàn)出了良好的應(yīng)用前景：研究人員將一種新基因注入失明小鼠視網(wǎng)膜的細(xì)胞中，使其視力得到一定程度的恢復(fù)，有望用于治療人類視網(wǎng)膜色素變性等眼疾；科學(xué)家用一種基因療法成功治愈了實(shí)驗(yàn)鼠的哮喘，可望用于治療包括哮喘在內(nèi)的各種過(guò)敏癥狀；結(jié)合基因治療與干細(xì)胞技術(shù)開(kāi)發(fā)出的一種新方法，可使嚴(yán)重受損的骨骼自行生長(zhǎng)愈合……

我國(guó)的研究人員也在今年4月4日?qǐng)?bào)告說(shuō)，他們運(yùn)用基因治療技術(shù)，讓1型糖尿病小鼠體內(nèi)產(chǎn)生大量歐米茄—3脂肪酸，成功逆轉(zhuǎn)疾病進(jìn)程，為治愈飽受1型糖尿病折磨的患者帶來(lái)了新希望。

基因治療的一大熱門領(lǐng)域是遺傳病，尤其是單基因遺傳病。據(jù)估計(jì)，大概有1萬(wàn)種疾病由單個(gè)基因的突變引起，其中多數(shù)屬于遺傳病。而一直以來(lái)，95%以上的遺傳病都沒(méi)有有效的治療手段，更不要說(shuō)根治。目前，科學(xué)家已針對(duì)血友病、地中海貧血、鐮狀細(xì)胞性貧血等多種遺傳病開(kāi)展臨床前研究。

與單基因遺傳病同樣熱門的，是基因治療與免疫療法結(jié)合治療癌癥。基于基因治療技術(shù)改造的免疫細(xì)胞（CAR—T）療法，在血液腫瘤及個(gè)別實(shí)體瘤的治療中已取得良好效果。

華東師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院李大力研究員指出，被稱為神奇“基因剪刀”的CRISPR基因編輯技術(shù)，使過(guò)去很多束手無(wú)策的疾病有了治愈的希望。“以CRISPR技術(shù)為代表的基因編輯技術(shù)的出現(xiàn)，能夠克服很多以前基因治療方法的弊端或無(wú)法實(shí)現(xiàn)的基因操作，給基因治療領(lǐng)域帶來(lái)了巨大的變化。我們就利用CRISPR技術(shù)修復(fù)了成年小鼠中的遺傳突變，在動(dòng)物模型中一次性根治了血友病，這是傳統(tǒng)的基因治療方法難以實(shí)現(xiàn)的。”

“打個(gè)比方來(lái)說(shuō)，好基因是‘好人’，壞基因是‘壞人’，過(guò)去的基因治療是把很多‘好人’輸送到身體里，在功能上去代替‘壞人’，基因編輯技術(shù)則能把‘壞人’變成‘好人’。”高正良解釋說(shuō)，當(dāng)“壞人”僅表現(xiàn)為功能缺失時(shí)，輸送“好人”就可以解決問(wèn)題，但是當(dāng)“壞人”干了“壞事”以后，僅僅靠輸送“好人”還不夠，需要用基因編輯技術(shù)把“壞人”變成“好人”。

不過(guò)高正良指出，基因編輯技術(shù)雖然有很多明顯的優(yōu)勢(shì)，而且有望解決治療基因的可調(diào)控性和持續(xù)性表達(dá)等問(wèn)題，在一定程度上能夠降低對(duì)基因治療載體的要求，但是這一新技術(shù)的應(yīng)用還有很多障礙，例如如何實(shí)現(xiàn)高效體內(nèi)基因輸送并防止?jié)撛诘拿摪行?yīng)等。

今后，基因治療還可能應(yīng)用于一些常見(jiàn)病，并有望在未來(lái)5到10年惠及大眾

放眼未來(lái)，基因治療的潛在障礙是什么？前景又將如何呢？

溫州醫(yī)科大學(xué)附屬眼視光醫(yī)院研究員谷峰認(rèn)為，基因治療首先需要克服技術(shù)上的局限性。從目前來(lái)看，技術(shù)本身還不夠完美，仍有較大的提升空間。尤其是需要把基因編輯的“剪刀”做得更好，提高其效率，降低副作用，并把它“運(yùn)送”到目標(biāo)的器官和細(xì)胞中去。

其次是疾病的多樣性和復(fù)雜性。高正良表示，目前成功上市和在臨床試驗(yàn)中比較有希望的基因治療項(xiàng)目多是針對(duì)病因單一和疾病病理等相對(duì)清楚的單基因遺傳病；其他更為復(fù)雜、病因不清或多基因的疾病，會(huì)給基因治療方案的設(shè)計(jì)和載體的選擇帶來(lái)巨大的挑戰(zhàn)。

此外，還要考慮病人的個(gè)體性。高正良介紹，盡管是同一種疾病，不同年齡、性別、身體狀態(tài)、生活、運(yùn)動(dòng)和飲食習(xí)慣，甚至不同地區(qū)和經(jīng)濟(jì)條件的病人，對(duì)于治療的敏感性、對(duì)副反應(yīng)的耐受力等可能千差萬(wàn)別。在精準(zhǔn)醫(yī)療時(shí)代，個(gè)體化是疾病診療過(guò)程中的一個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)，病人的個(gè)體性不僅對(duì)于治療的效果有重大影響，更關(guān)系著臨床試驗(yàn)和治療的安全性。

李大力表示，除了可以用基因治療的方法摸索罕見(jiàn)病的治療手段，今后基因治療還可能應(yīng)用到一些常見(jiàn)病的治療中去，其適用面將更廣。

就目前而言，由于基因治療研發(fā)成本高昂，加上所需患者數(shù)量少，導(dǎo)致價(jià)格居高不下。比如，荷蘭一家制藥公司研發(fā)的一種治療脂蛋白脂酶缺乏的藥物，價(jià)格高達(dá)110萬(wàn)歐元；最近獲批的針對(duì)白血病的CAR—T細(xì)胞療法，平均價(jià)格高達(dá)47.5萬(wàn)美元。

高正良表示，作為目前最耀眼的“明星”療法之一，基因治療有望在未來(lái)5到10年走入尋常的醫(yī)療機(jī)構(gòu)，惠及大眾。但是，要讓基因治療發(fā)揮更大效用、造福更多患者依然任重道遠(yuǎn)，需要科研單位、制藥企業(yè)和臨床醫(yī)生共同努力。