1915年11月，袁世凱復辟帝制的野心充分暴露，孫中山命程潛回國投身反袁運動。程潛抵達上海時，就趁機與湖南的“民意社”取得了聯系，并說服了楊王鵬、廖湘蕪回湘西寶慶邊遠地區組織隊伍，等候云貴兩省出兵湘西，一同收復湘南。

當時蔡鍔已潛返云南，會同當時云南都軍唐繼堯組織護國軍討袁。程潛得知消息，急經香港、越南繞道赴滇，參加蔡鍔領導的護國軍。1916年1月27日，程潛到達昆明后，被委任為護國軍湖南招撫使，撥5000銀元并一營隊伍隨其回湘，“召集舊部，從側翼牽制敵人”。程潛受命后，欣然賦詩曰：“義旗舉天南，我行越萬里；受命撫一方，揚旌返桑梓。”2月下旬，程潛率隊從昆明出發，取道貴州入湘南討伐湖南督軍湯薌銘。程潛一到湖南，便把戴紅邊帽子的滇軍稱作滇軍先遣隊，宣傳滇軍不日大舉入湘。聽到消息，湯薌銘各部軍心渙散，程潛的各處舊部紛紛投到其麾下。

3月25日，程潛率兵進入湖南，一舉攻克靖縣，建立護國政權，召集舊部，應者云集，半個月內隊伍便擴大到一萬人，編為三個旅。4月26日，程潛在靖縣召開護國軍和湖南人民討袁大會，宣布湖南獨立，應者48縣，程潛被推舉為護國軍湘軍總司令。4月28日，程潛宣誓就職，誓師討袁。5月3日，程潛率部離開靖縣，道經綏寧、城步、武岡，于22日到達湘中重鎮邵陽。沿途陸續收編新舊部隊，活動于長沙以南、以西的遼闊地區。其時，廣西陸榮廷所部護國軍亦已進入湖南境內，并向零陵、衡陽方向挺進。

6月6日，袁世凱暴死，程潛通過湘鄉電報局獲得消息，即令第二旅旅長周偉率部開到寧鄉，將湯薌銘圍困在長沙、湘潭之間。湯薌銘見勢不妙，突然宣布“獨立”，將所部改稱“護國湖南第一軍”，以曾繼梧為軍長，與程潛對峙，并派刺客刺殺程潛和陸榮廷。6月15日，程潛押著被他捉住的刺客乘船赴衡陽拜訪陸榮廷，面陳驅湯定湘之利，結果得陸榮廷炮兵營和四個步兵營的支援，于5月22日到達邵陽城。進城后，他請友人岳森出任縣長。岳森對程潛說：“我在長沙聽說，湯薌銘封了刀子，不殺人了，還有人說他也想宣布獨立了。”程潛告誡岳森等人，不可相信跳梁小丑的“獨立”把戲，還說：“根據你所談的情況，我想起了一副對聯。上聯是：總統退位，將軍獨立；下聯是：國民革命，屠夫封刀。你可以把這副對聯捎給在長沙的湯薌銘。”

7月1日，程部護國軍在寧鄉道林遭遇湯軍，一經接觸，湯部官兵集體倒戈。湯薌銘見大勢已去，即于7月4日倉皇逃出長沙。程潛自此聲名大振，被北洋政府授予中將軍銜。